第1篇：乳腺外科化疗中的新辅助技术
乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy，NCT)亦称术前化疗（preoperativechemotherapy)或初始化疗（primarychemotherapy)。最初是对局部晚期乳腺癌患者在手术治疗前进行的全身系统性的细胞毒性药物治疗，目前已扩展至肿瘤体积较大的可手术的乳腺癌患者可降低肿瘤TNM分期，从而达到保乳手术治疗的目的，再加上术后巩固化疗，使局部晚期乳腺癌患者的疗效及预后明显改善。新辅助化疗正成为n、m期乳腺癌的标准治疗模式。
目前临床评价化疗后残存肿瘤的传统方法有触诊、乳腺钼靶X线检查和超声。研究证实，新辅助化疗后触诊判断肿瘤残存与病理的符合率仅为47%。钼靶X线检查虽比临床触诊更敏感，但存在以下问题：高腺体密度影响其对病灶范围作出正确评估；微钙化灶持续存在易被误认为恶性病灶；很难识别肿瘤的多发病灶与多中心病灶。超声结果与实际情况的相关性也很低，与病理的符合率约为66.3%。对化疗后达完全缓解的不可触及的肿瘤，用任何一种传统方法都不能准确判断。增强CT检查也很难准确判断乳腺癌新辅助化疗后残余肿瘤的范围。因此，临床实践中迫切需要一种能无创、准确评价化疗后肿瘤情况的检查方法，以满足乳腺癌综合治疗的发展及术前手术方式选择的需要。
MRI正成为评价乳腺癌新辅助化疗疗效的新工具。继1994年MRI首次应用于经过化疗的25例乳腺癌肿瘤观察后，国内外关于用MRI监测乳腺癌新辅助化疗疗效的研究逐渐增多。其在评价新辅助化疗疗效方面主要有以下优势[2]：①MRI对发现和测量化疗后残留肿块大小的灵敏度高，可鉴别残留组织及化疗后引起的纤维增生或坏死，对预测病理完全缓解的平均灵敏度和特异度分别为42%和89%[3]；②除形态学分析外，MRI功能成像新技术也发挥着很大作用，如磁共振扩散加权成像（diffusion-weightedimaging，DWI)、磁共振波谱（MRspectroscopy，MRS)、磁共振灌注成像（perfusionweightedimaging，PWI)等，能在形态学发生变化前反映化疗疗效，从而用于预测未来化疗结束后疗效，以便及时调整化疗方案，采取个性化治疗。现就主要MRI技术及其用于评价新辅助化疗的优劣评述如下。
1动态增强MRI
动态增强MRI(dynamiccontrast-enhancedMRI，DCE-MRI)目前多采用三维容积内插快速扰相梯度回波（gradientecho，GRE)T1WI序列，其有以下特点：①采用超短的TR、TE和较小角度的射频脉冲；②常同时采用多种快速采集技术，如并行采集技术、部分k空间技术、匙孔技术等；③多采用容积内插重建技术，层间可重叠，这样有利于三维重建；④扫描速度快，完成双侧乳腺的三维容积采集时间仅需要数十秒。但在扫描时需要在空间分辨率和时间分辨率之间做一平衡选择。其主要从形态学和时间-信号曲线的变化来反映化疗前后病灶的变化。DCE-MRI已成为评价乳腺病变的重要工具，对新辅助化疗后残余肿瘤范围的诊断与病理组织学诊断有较好的一致性。有文献报道，其预测病理完全缓解的灵敏度和特异度分别为68%和91%，但亦存在高估及低估的情况。
首先，高空间分辨率的DCE-MRI对发现乳腺化疗后残余肿瘤有较高的灵敏度。化疗前境界清楚的肿瘤可能会由于化疗的作用变成肿瘤碎片，DCE-MRI能较准确地显示化疗后碎片状不连续的肿瘤，这对手术切缘的选择非常重要。而对临床完全缓解后不可触及的残存肿瘤，DCE-MRI能较准确地显示病灶的形态和数目，对临床手术方式的选择和预后有重要意义，可避免由于微小病变漏诊造成的复发和转移。Abraham等报道，DCE-MRI对显示乳腺癌化疗后形态变化较准确。化疗后肿瘤缩小有2种方式，一种为向心型缩小，另一种为树枝型缩小。前者易于手术切除及保乳治疗，预后较好；后者行保乳手术时易出现肿瘤残留，预后不佳。李洁等将45例乳腺癌在化疗前后的形态与病理反应性进行比较，认为肿块性残余病变与病理反应性不良有关，非肿块性残余强化与组织学显着反应有关，对4级反应性状态具有提示意义的特征形态包括不规则线样、导管残余强化及树突状、索条状残余强化。
目前乳腺病变的时间-信号强度曲线大致分为3型：1型为在动态观察时间内信号强度缓慢持续增加；n型为早期明显强化后，中、后期信号强度维持在一个平台水平；m型为早期明显强化后，中、后期信号强度明显降低。I型多提示良性，n型提示可疑恶性，m型多提示恶性。近年来乳腺癌化疗后肿瘤的血流动力学改变受到许多研究者的重视。化疗后乳腺癌的DCE-MRI表现不同于未经化疗的乳腺癌，其增强曲线类型在化疗后向I型转变，强化速度减低，强化幅度降低，而且这些强化特征在不同的个体存在异质性，推测化疗后肿瘤的血流动力学变化与化疗引起的肿瘤消退有关，可能代表了肿瘤对化疗的不同反应性。动态增强曲线的定量参数可能有助于预测化疗是否有效。对新辅助化疗患者的MRI研究表明，化疗后无缓解组在化疗期间对比剂吸收既可增高也可轻度下降，而部分缓解组及完全缓解组对比剂吸收持续下降。化疗后肿瘤缩小25%与分布速率常数（distributionconstantrate，)及对比增强程度下降有关，人化疗后第1周即开始下降，而肿瘤明显缩小却在化疗后的第3周才能观察到。因此，肿瘤化疗后对比增强参数的下降在肿瘤明显缩小之前即可观察到，提示化疗药物对血管的作用与对肿瘤细胞的损伤作用是相互独立的两个过程。在肿瘤大小发生明显变化前，如能早期观察到肿瘤血流动力学变化，预测化疗反应及预后，对临床具有重要意义。动态对比增强参数的定量研究对化疗早期鉴别化疗有效与无效很有潜力，有助于临床及时更改治疗方案。
2DWI
DWI是研究水分子微观运动的成像方法，通过检测组织中水分子的扩散来观察分析组织结构及内部特征。目前多采用平面回波成像技术，为增加扩散的灵敏度而施加的扩散敏感梯度可与任何脉冲序列融合，在乳腺主要采用单次激发自旋回波平面回波成像（spinechoecho-planarimaging，SE-EPI)序列。当施加扩散敏感梯度时，水分子的扩散引起MRI信号衰减。衰减程度依赖于水分子的ADC值(mm2/s)和扩散敏感系数b值（s/mm2)的大小。b值的选择对DWI非常重要，较小的b值得到的图像信噪比较高，但因受血流灌注等因素的影响对水分子扩散运动的检测不敏感；b值越高，对水分子的扩散运动越敏感。因为生物体内的水扩散包括以下两部分：慢速扩散的水分子，即那些结合大分子的水和被细胞膜限在细胞内的水；快速扩散的水分子，多数位于细胞外。细胞内的水分子在扩散中产生的信号明显小于细胞外的水分子，高b值的作用主要是区分这两种结合状态的水，高b值MRI提供更多的慢速扩散水分子的信息。但高b值也带来一些问题，如信噪比低、对周围神经的刺激等，而且实际上太高b值对显示病变并没有多大的益处。因此，目前在1.5T乳腺DWI，b值多取1000s/mm2。
多项研究发现，DWI可通过ADC值的变化对乳腺癌新辅助化疗疗效进行早期监测评估。治疗有效的肿瘤在体积缩小的同时，肿瘤细胞由于治疗而坏死，导致细胞密度降低而有更多的空间让水分子扩散，从而出现ADC值升高；而治疗无效的肿瘤体积增大，必定伴有肿瘤细胞增生，细胞密度增高，导致ADC值较治疗前无变化甚至下降，提示ADC值测量可作为判断治疗疗效的手段。DWI检查具有不需增强、检查时间短的优势，检测ADC值用于评估疗效不失为一种快速易行的方法。但由于DWI检查的空间分辨力相对较差，解剖图像质量远不如增强扫描，故难以显示小病灶。
3MRS
MRS是检测活体内代谢及生化信息的一种无创性检查技术。利用磁共振现象和化学位移作用，进行特定原子核及其化合物的分析。基本原理包括化学位移和自旋耦合两大部分。应用于乳腺的MRS技术主要有1H-MRS和31P-MRS。31P-MRS可提供磷酸代谢、细胞能量和细胞间pH值变化等信息。但目前临床研究认为31P-MRS不如1H-MRS敏感。其所需兴趣区的最小采样体积较大，约为8cm3；且需特殊的硬件，扫描时间长。故目前乳腺MRS多采用虫-MRS。在体MRS的空间定位技术一般分为单体素技术和多体素技术。目前乳腺MRS多为单体素技术，国内尚无关于乳腺MRS多体素技术的报道，国外报道较少。MRS单体素空间定位技术通常是应用3个互相垂直的层面选择脉冲，而采集的为仅与3个层面均相交的体素内的回波信号。目前，临床应用较广泛的在体MRS采用选择点解析波谱（pointresolvedspectroscopy，PRESS)序列，其运用1个90°脉冲和2个重聚的180°脉冲，产生1个自旋回波，而相应的打击梯度伴随在180°脉冲的两旁。此序列运用重聚相位的180°脉冲，减少信号丢失，信噪比较高，且扫描时间较短。单体素采集优点在于采集时间短，分辨率高。目前的1H-MRS可检测组织中复合胆碱含量，位于3.2ppm处。
近年来MRS被用于检测乳腺癌的治疗效果，尤其是新辅助化疗的疗效评价。对化疗前后的MRS进行分析，治疗后胆碱峰降低或消失。Meisamy等的研究显示，MRS复合胆碱峰24h内降低，化疗无效患者与化疗有效患者的复合胆碱含量变化在化疗后24h内显着不同，这可能是由于化疗的急性细胞毒性效应和肿瘤细胞增殖受抑制，利用该现象能早期发现化疗方案是否有效。MRS可在化疗全部疗程后通过观察胆碱峰变化而反映化疗效果，也可在化疗早期即检测到化疗效果，其用于评价化疗疗效的灵敏度和特异度有待进一步研究。另外，虫-MRS的重复性和稳定性不及常规动态增强成像，其临床应用不仅受信噪比、检查时间的限制，还受肿瘤大小、位置的影响。
4PWI
PWI是一种能评估乳腺癌病灶内血流灌注状态的功能成像方法。在团注顺磁性对比剂后，当采用单室模型时认为首过的对比剂仅位于血管内，不向血管外间隙扩散，含有对比剂的毛细血管与周围组织产生磁灵敏度差异，产生强大的微观上的磁敏感梯度，该梯度破坏了自旋质子的相位聚集。当使用对磁敏感效应敏感的序列如GRE序列时，就可发现MRI图像上信号丢失现象。信号强度丢失程度依赖于对比剂的浓度及肿瘤内毛细血管所占的比例。快速成像技术如EPI有足够高的时间分辨率，可准确测量这种团注对比剂造成的组织信号的快速变化。
有研究发现，与正常组织相比，乳腺癌中的毛细血管数量增多且直径增大，这解释了为什么乳腺癌在T2WI上有更高的磁灵敏度效应。在PWI中，大多数乳腺癌在团注乱喷酸葡胺（gadoliniumdiethylenetriamine-pentaacid，Gd-DTPA)后呈，决速而显着的信号强度下降，常发生在对比剂注射后15~20s，正好与对比剂到达乳腺毛细血管所需时间相吻合，提示高毛细血管灌注。时间-信号强度曲线显示，乳腺恶性病变较良性病变及周围腺体组织有更大的最大信号强度下降率。利用PWI可监测乳腺癌在新辅助化疗中的血流动力学变化，辅助提供早期判断疗效的信息。在新辅助化疗有效的乳腺癌中，局部癌组织的微血管灌注及血流灌注在化疗后第1周即开始下降，而肿瘤发生明显缩小约在化疗后的第3周才能观察到。因此肿瘤化疗后负性灌注曲线的变化在肿瘤明显缩小前即可观察到，提示化疗药物对血管的作用与对肿瘤细胞的损伤作用是相互独立的两个过程。这对早期观察肿瘤血液动力学变化，从而预测化疗反应及预后有重要意义。
与DCE-T1WI相比，T2*-PWI更大程度地与肿瘤的微血管灌注有关，而DCE-T1WI中病灶的强化与多种因素有关，如肿瘤组织T1值、肿瘤灌注、肿瘤间质结构、毛细血管密度和毛细血管通透性。因此，PWI较DCE-MRI在鉴别良恶性病变方面有更高的特异度。Kvistad等对130例患者进行DCE-T1WI和PWI检查，发现PWI的灵敏度和特异度分别为79%、93%，而DCE-MRI的灵敏度和特异度分别为89%、67%。但在评价乳腺癌新辅助化疗疗效方面，T2*-PWI是否比DCE-T1WI更敏感地观察到血液动力学变化，尚须大宗病例研究。
虽然PWI较DCE-MRI有更高的特异度，但由于受扫描范围及图像空间分辨率较差的制约，灵敏度相对较差，尚不能单独应用于乳腺疾病的诊断。对PWI的有关参数进行定量研究也有困难，因为对比剂在到达毛细血管后会迅速通过毛细血管内皮间隙进入细胞外间隙，无法准确计算出局部血容量及平均通过时间。
综上所述，随着乳腺癌治疗理念的更新，新辅助化疗逐渐成为局部进展期乳腺癌的标准治疗模式，这迫切需要一种能及时准确、无创检测化疗疗效的检查方法。MRI在一定程度上满足了这种需要，其多种技术手段如DCE-MRI、DWI、MRS及PWI各有优劣，将这些技术结合起来将对评估乳腺癌新辅助化疗的疗效起更重要的作用。随着乳腺MRI研究逐渐向精细和定量方向发展，其在乳腺癌新辅助化疗疗效的评价中将起举足轻重的作用。
作者：姜蕾（北京医院放射科，北京100730）
第2篇：乳腺外科化疗中乳腺血氧功能检测技术的应用
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，近年来乳腺癌发病率、死亡率均有上升趋势。新辅助化疗又称术前辅助化疗，广泛应用于乳腺癌临床治疗中，已在乳腺癌综合治疗中起重要的角色，约80%的病例对术前辅助化疗方案有满意的疗效，然而，准确预测病理性完全缓解（pCR，pathologiccompleteresponse)仍然充满挑战。传统评估化疗反应的方法，包括实验室检查、乳腺钼钯X线摄片及乳腺超声检查，却无法准确判断近一半获得pCR的患者。近年来乳腺血氧功能成像技术作为一种新的检查方法，主要用于鉴别乳腺良、恶性肿瘤。笔者利用乳腺血氧功能检测技术，对35例行新辅助化疗的乳腺癌患者进行疗效评价，探讨其在乳腺癌术前辅助化疗疗效评价体系中的临床价值。
1资料与方法
1.1资料回顾性分析2013年3月-2013年10月期间于海南医学院附属医院诊治的35例女性乳腺癌患者，年龄27~70岁，中位年龄47岁，平均年龄(49.54±13.03)岁；均为单发肿瘤，肿瘤直径2.0~7.5cm，平均（4.31±1.51)cm；均未经治疗的乳腺癌患者且既往无乳腺癌病史及其他恶性肿瘤病史，由巴德针穿刺活检，病理确诊为浸润性导管癌。1.2化疗方法35例乳腺癌患者根据肿瘤的复发转移、分子生物学特性及预后风险制定化疗方案：其中27例行TAC方案（多西他赛75mg/m2，吡柔比星40mg/m2，环磷酰胺500mg/m2)治疗；5例行AC序贯紫杉醇方案（吡柔比星40mg/m2，环磷酰胺600mg/m2，紫杉醇100mg/m2)治疗；3例行FAC方案(氟尿嘧陡500mg/m2，吡柔比星40mg/m2，环磷酰胺500mg/m2)治疗。
1.3研究方法入组前的患者行乳腺血氧功能检测，术前辅助化疗方案由主管医师根据患者一般情况及肿瘤分子生物学特性确定；4个疗程结束后1周患者复查检测肿瘤乳腺血氧功能，对新辅助化疗疗效进行评价，分析比较治疗前、后血值和氧值的变化。同时根据肿瘤最大径增减情况参照实体肿瘤评价标准行临床疗效评价10。对比分析两种疗效评价方法。
1.4研究设备成像设备：产自武汉一海数字工程有限公司的E-SN4A型乳腺三算子与血氧功能成像系统。活检设备：MG4522型空芯活检针（美国巴德公司）。
1.5检测方法暗室内进行乳腺血氧功能检查，室内温度适宜，嘱受检者摆前倾坐位，暴露上身，充分暴露双侧乳房，距摄像头60cm左右，启动系统，光源置于乳腺下后缘，充分探照乳房各个象限，显示乳房病灶灰影和血管情况，对异常区域进行边缘显示、等灰度线、血管显化等局部血氧含量检测和形态学处理，经计算机系统自动计算出局部血氧含量数值，分析数值的高低、并记录。
1.6疗效评价及判定标准治疗前与4个疗程结束后1周分别测定肿瘤周围局部组织的乳腺血氧功能。对比分析化疗前、后乳腺血氧功能的变化，根据血氧的变化情况进行疗效评定。参照文献基线为治疗前乳腺血氧功能水平，疗效显着的判定标准0为治疗后血值下降幅度为50%或进入正常范围且氧值上升为50%或进入正常参考范围；疗效不显着判定标准为治疗后血值下降幅度<50%且高于正常参考范围，或氧值升高<50%且低于正常参考范围。
1.7临床触诊法疗效评价测量及方法治疗前与4个疗程结束后1周2次测量肿瘤大小直径。临床疗效评价参考标准参照评价实体瘤化疗疗效标准(RECIST)0：完全缓解（CR)：治疗后原有可见肿瘤消失；部分缓解（PR)：肿瘤最大直径与治疗前比较缩小>30%；疾病稳定（SD)：肿瘤最大直径与治疗前比较缩小矣30%或增长矣20%；疾病进展（PD)：肿瘤最大直径与治疗前比较增长>20%。界定临床疗效评价显效的包括CR及PR，界定为临床疗效评价不显效的包括SD及PD。
1.8统计学分析数据采用SPSS16.0统计软件分析。符合正态分布的计量资料用x±s表示，非正态分布的计量资料用中位数和四分位数间距描述，M(Q)，配对秩和检验进行治疗前、后比较，指标之间相关性用秩相关分析，两种方法的关联性用列联系数描述，一致性采用Kappa分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1血氧功能评价本研究的35例乳腺癌患者于术前辅助化疗前、后分别进行血氧检测并进行疗效评价：32例治疗后血值下降与氧值升高幅度达到显着标准(91.4%)，疗效评价为显着；3例治疗后血值下降或氧值升高幅度符合不显着标准，疗效评价为不显着。35例治疗前、后血氧功能比较，差异具有统计学意义（P<0.05)。
2.2临床疗效评价35例乳腺癌患者经4疗程新辅助化疗结束后临床疗效评价指标为测定肿瘤最大直径，2例治疗后完全缓解（CR)，28例治疗前、后比较肿瘤体积缩小>30%，为部分缓解（PR)；3例治疗前、后比较肿瘤缩小<30%，为疾病稳定（SD)例治疗前、后比较疾病进展（PD)。PR及CR为显效30例；PD及SD为不显效5例。
32例血氧功能评价显着，其中29例触诊法评价为显效(90.6%)；3例血氧功能评价不显着，其中2例触诊法疗效评价为不显效(66.7%)。
两种疗效评价方法比较存在显着关联性（C=0.417，P=0.007)。可认为两种方法对评价术前辅助化疗具有一致性(c=0.440，P=0.007)。
3讨论
新辅助化疗临床也称术前辅助化疗，为炎性乳腺癌和局部晚期乳腺癌综合治疗的核心手段之一H，其能使多数乳腺癌肿块缩小，减少淋巴结阳性率，增加彻底切除肿瘤的机会，扩大可以采取保乳手术治疗的患者范围，增加保乳手术成功的可能性，提高患者的生活质量。因此，术前辅助化疗的疗效评价是目前临床研究的重要课题。
目前乳腺癌术前辅助化疗的疗效评价以临床评价与病理组织学评价为主。临床触诊和影像资料中肿瘤最大直径的改变是临床评价的主要依据。影像学主要包括钼靶摄像、磁共振成像、高频彩超等，但对人体具有放射性损伤，不适合<35岁女性检查，彩超检查对肿瘤大小测量无辐射损伤，经济实惠，但不能表现出肿瘤新陈代谢的状况，化疗后残余病灶可能对疗效评价有影响。术前辅助化疗疗效观察最终目标为病理层面的完全缓解，不但意味着微转移的根除，而且与患者的生存率密切相关4，但病理检查只能在新辅助化疗完成及手术治疗后进行，疗效结论获取晚，无法及时根据化疗药物敏感度调整化疗方案，容易延误患者病情。
近年来应用乳腺中的含氧血红蛋白和去氧血红蛋白测定乳腺血氧功能的技术逐渐发展，该技术是以近红外光谱区域具有不同的组织吸收与散射特征为基础发展而成的一种功能成像技术。该技术可以直接反映乳腺组织的代谢状态以及乳腺肿瘤生长代谢状况等指标，同时近红外光成像可以直接了解肿块边界、形态、大小及与血管有无牵拉关系等，具有无创、无辐射、无禁忌证、费用低、操作简单等特点，能展示肿瘤细胞的功能性图像，体现肿瘤细胞的新陈代谢状况。Durduran等0利用肿瘤组织的血氧含量特点，评价乳腺肿块的良、恶性，>85%的乳腺恶性肿瘤组织具有高血值、低氧值的现象。有研究者利用扩散光学光谱分析技术对乳腺癌术前辅助化疗进行疗效评价63，本文中乳腺血氧功能检测仪与该技术原理相似。
为测定乳腺癌患者新辅助化疗前、后血氧值的变化，评价乳腺癌新辅助化疗疗效笔者运用乳腺血氧功能成像技术。结果显示，不仅肿瘤的灰影、大小等成像特征有显着变化，血氧功能也有显着改变。乳腺血氧功能疗效评价显示，术前辅助化疗的血值与氧值变化均有统计学意义（P<0.05)。临床疗效评价和血氧功能疗效评价分析结果表明，该两种方法对评价新辅助化疗疗效不仅存在关联性，而且具有一致性。乳腺血氧功能成像技术通过监测肿瘤血氧信息的变化反映化疗过程中肿瘤的变化情况，能有效判断化疗疗效，协助主管医师把握化疗疗程及治疗效果，是对现行临床疗效评价方法的有益补充，具有重要的临床价值。
作者：苏洁之，范平明，郑立平，吕鹏飞(海南医学院附属医院乳腺胸部肿瘤外科，海南海口570102)