第1篇：抗哮喘药物的时间药理治疗学研究
通过对药物的实验设计和指导临床医师合理用药（包括制订合理的给药时间和重新分配每次给药的剂量等，以获得最佳的临床疗效和最少的毒副作用）有重要的意义，如某些哮喘治疗方案如泼尼松的每日晨间一次给药法.间日给药法.各种缓释型抗哮喘药物的设计等均属时间药理学的研究范畴。
1与哮喘病相关的时间药理学的概念
人类体内的生物活动有着与时间有关的反复的、节律性变化，称为生物周期性，属时间生物学的研究范畴，如人类的正常体温、心率和血压均可在24小时内呈现规律性的波动，称之为近日节律或生理昼夜节律；再如妇女的月经变化属于近月节律。哮喘的病理生理学改变有着明显的时间生物学规律.与哮喘病研究相关的时间生物学变化主要为近日节律.包括肺通气功能指标（如呼吸道阻力）和哮喘发作的昼夜规律性变化、体内皮质激素分泌水平的昼夜波动、P-肾上腺素能受体密度和胆碱能神经张力的昼夜改变、血浆rAMP水平的昼夜变化等均为近日节律。这些哮喘病的时间生物学特征为我们研究新型抗哮喘药物的时间药理学的设计和科学的制订哮喘治疗方案（即时间治疗学）提供了重要的理论依据。时间药动学是时间药理学的重要内容，在开展与哮喘病相关的时间药动学研究之前的相当一段时间里，传统的给药方法严重影响了抗哮喘药物的有效性和增加了药物的副作用，例如氨茶碱需要每日三次给药，且血液茶碱浓度在每日的波动范围是很大的，从而使茶碱的疗效呈不稳定状态，在药物浓度波动大时的副作用也相对增多m。时间药理学结合药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄过程的昼夜节律性变化，设计出某些缓释剂型的药物和重新制订给药方案，在药物剂型和给药时间等方面作相应的调整，可以大大提高疗效和减少副作用，时间药动学已被认为是哮喘治疗学的重要进展。
2抗哮喘药物的时间药理学
由于哮喘患者不仅肺通气功能降低.而且呈现昼夜节律性变化，在夜间或凌晨时的肺通气功能通常最低，所以哮喘往往在夜间或凌晨发作。针对哮喘病的这个规律，结合解痉性抗哮喘药物自身也在时间药动学和药效学有着昼夜节律的差异，合理分配每日的给药时间和剂量对有效控制哮喘病情及减少药物的副作用是非常重要的。
2.1糖皮质激素的时间药理学研究。对于治疗哮喘病常用的糖皮质激素的时间药动学的研究较多。肾上腺皮质激素在体内的分泌水平呈现明显而恒定的昼夜节律性，是研究抗哮喘药物时间药动学的最常用药物之一。体内糖皮质激素的分泌水平和分泌过程受到了促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、下丘脑和促肾上腺皮质激素（ACTH)的反溃调节，这种调节从时相上有快速反溃和慢反溃两种，快速反溃可在血浆糖皮质激素水平升高后的数秒至数分之间，慢反溃则发生于糖皮质激素升高后的数天后。下丘脑作为具有生物节律性的中枢之一，其合成与分泌ACTH均有一个24小时周期节律性改变，这种改变导致了体内皮质激素分泌的节律性，上午7~8时分泌达高峰，夜晚则降至最低水平，在下丘脑这节律性调节的影响下，人类的血浆糖皮质激素的水平在凌晨2～4时起开始逐渐增高，8~10时达到顶峰，然后渐渐减低，
到夜间10点左右降至最低。人体活动、进食及各种应激作用可以影响体内糖皮质激素分泌的节律性。体内激素分泌的节律性对哮喘病的治疗具有重要的指导意义，由于糖皮质激素有着较为明显的全身副作用，如长期应用后可使机体分泌糖皮质激素的昼夜节律发生紊乱，产生肾上腺皮质功能抑制，
突然停药可发生肾上腺皮质功能不足甚至危及生命。现已证实糖皮质激素的昼夜节律的紊乱主要与传统使用糖皮质激素的方法违反了时间药理学的原理有关，应在人体内源性皮质激素在血浆中达到峰值时给予外源性糖皮质激素，此时给药对体内ACTH的抑制程度要明显小于其它时间给药。如临床上采用口服泼尼松治疗重度慢性哮喘时，可将每日需要的总剂量在早晨一次口服，对血浆、尿液中的17-或17，21-羟类固醇含量的昼夜节律影响并不大，而以前每日三次的给药方法，在每日剂量相同的情况下，则可使尿液中皮质激素的排泄量平均减少50%。从临床疗效来看，每日晨间一次给药与每日多次给药没有显着差异。目前大多数学者认为，在口服相同剂量的糖皮质激素时，夜间口服给药对肾上腺皮质的抑制作用要比晨间口服大一倍左右。研究证实长期服用糖皮质激素还可对血浆中糖皮质激素传递蛋白（也称糖皮质激素结合球蛋白）的昼夜节律产生影响，即使每日晨间一次给药，长期应用也可影响到糖皮质激素传递蛋白的节律，从而进一步抑制肾上腺皮质功能。根据该研究结果，我们在长期口服糖皮质激素治疗重度慢性哮喘时，可以考虑间日晨给药法，将两天的总量隔日晨给药一次，疗效与每日给药法相似.对糖皮质激素传递蛋白和肾上腺皮质功能的抑制作用则可降低。有关吸人糖皮质激素的时间药理学研究也有较大的进展，已经发现在吸人糖皮质激素剂量和剂型相等的情况下，每日集中一次吸人给药和每日多次分别吸人给药的临床疗效是相似的，但对肾上腺皮质功能的抑制作用是否有所差别仍然需要进一步的探讨。
2.2茶碱类药物的时间药理学研究。氨茶碱是一种口服给药可出现较大个体差异的抗哮喘药物，由于半衰期较短，每日需多次给药.这样往往每日可以呈现较大的血药浓度的波动，同时血药茶碱浓度与给予时间有关，上午8时给药呈现吸收快、峰值高和半衰期短的特点，下午1时给药呈现峰值出现时间晚、血浆半衰期较长的特点。根据茶碱类药物白日吸收快、夜间吸收慢的特点.给予普通茶碱制剂如氨茶碱、喘定等药物时.可采用晨间低、睡前高的给药方式；口服茶碱缓释剂也呈现了类似的时间药动学变化，当给予持续释放12小时的茶碱缓释剂时，可以出现白日给药吸收快、血药浓度高和消除快，夜间睡前给药则吸收慢、血药浓度低和消除慢的特点；对于持续释放24小时的茶碱缓释剂，由于药物的缓释方式是根据哮喘病人的时间生物学特征而设计的，当晚间一次给药时，晚间的茶碱水平可维持在12~16(jLg/ml之间，而白天维持在4-8“^之间。同时还应考虑到茶碱类药物的个体代谢差异较大，影响该药的药动学和药效学的因素较多，应制定个体化的给药方案，并结合血药浓度对给药的时间和剂量进行合理分配和调整。
2.3P2-受体激动剂的时间药理学研究。p2-受体激动剂的分类即与时间药理学有密切关系，通常情况下将P2-受体激动剂分为短效、中效和长效三类，短效P2-受体激动剂见效快，可在5分钟左右见效，但持续时间较短，约3~4小时，因此适用于哮喘的急性发作；长效P2-受体激动剂作用持续时间可长达12小时，因此适用于中重度持续性慢性哮喘的治疗。由于中效P2-受体激动剂时间药理特点既不适合哮喘急性发作.也不适合慢性持续性哮喘.临床较少使用。吸人或口服长效P2-受体激动剂或缓释型p2-受体激动剂预防哮喘发作时，可以采用晨间低剂量，夜间高剂量的给药方式.临睡前的一次给药可以明显改善哮喘病人凌晨的肺通气功能，使患者在凌晨哮喘发作时仍能保持药物的疗效或保持有效的血药浓度而避免了哮喘的发作。如吸人萨美特罗预防哮喘发作时，晨间可以根据病情吸人25~50^8，而夜间睡前则可吸入。
作者：何恩惠(黑龙江省双鸭山市食品药品检验检测所，黑龙江双鸭山155100)
第2篇：支气管哮喘药物的治疗学研究
支气管哮喘是一种世界性疾病，其患病率在不同地区差别较大，我国的该病患者约2000余万，全球患者近3亿。近些年来，该病的发病率不断增高，主要是环境污染等多种因素影响的结果。支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与，以气道高反应性为主要特征，反复出现气急、胸闷、喘息或咳嗽等症状的气道慢性炎性疾患。该病的发病机制非常复杂，至今尚未完全阐明。
目前发病机制主要可概括为以下几点[3]。①气道炎症机制：参与炎症的细胞包括抗原提呈细胞、淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等；参与气道炎症的介质和细胞因子有血小板活化因子、白三烯、前列腺素、活性神经肽等介质、白介素（^-‘、^、^-^、:^-^等众粒-单系集落刺激因子及干扰素等细胞因子。②免疫及变态反应机制：血清中总IgE和特异性IgE增高是哮喘患者和特应性素质的重要免疫学特征。③气道的神经-受体调节机制：肾上腺素能神经、胆碱能神经等神经系统与哮喘发病密切相关。④Thl/Th2细胞的失衡机制：Th细胞称为辅助性T细胞，分为Thl、Th2细胞等，哮喘患者体内Th2占优势，正常人Thl占优势，Thl/Th2变小是哮喘的病理基础。⑤第二信使(cAMP/cGMP)失衡机制:cAMP可使支气管平滑肌松弛，支气管扩张，而cGMP则使支气管平滑肌收缩，支气管痉挛；当支气管平滑肌细胞内cAMP/cGMP增大时可诱发哮喘病。⑥其他一些有关哮喘发病的机制研究：基因遗传因素、气道重塑在哮喘发病中的诱导作用等。临床上药物治疗仍是最有效防治支气管哮喘的方法，本文对支气管哮喘的相关药物治疗进行综述。
1糖皮质激素
糖皮质激素是目前最有效的控制气道炎症的药物。糖皮质激素的作用机制是多方面的，主要有抗炎、减少前列腺素和白三烯的合成与释放、增强P2受体反应性及抗过敏作用等，可采取口服、吸入和静脉注射等多种给药途径，其中吸入给药为首选。吸入给药剂量较小，直接作用于呼吸道，发挥局部强抗炎作用，气道反应性降低，发作的频率和程度减少，全身性不良反应较轻。少数吸入激素患者引起咽部不适、声音嘶哑和鹅口疮等不良反应，在用药后用清水漱口可使之减轻。丙酸氟替卡松、布地奈德及环索奈德等是常用吸入药物。对轻中度慢性哮喘患者，若大剂量吸入激素无效，可口服给予半衰期短的激素药物，当症状缓解后换用吸入治疗。急性严重哮喘发作，可应用氢化可的松治疗，病情控制后可逐渐减量，并予以吸入剂维持。全身糖皮质激素治疗仅在病情比较严重、吸入治疗难以控制的哮喘急性发作时使用。需注意感染扩散、溃疡病加重、消化道出血、高血压、血糖升高、水钠潴留、血钾降低等不良反应，并应采取相应的防治措施。
2p2受体激动剂
P2受体激动剂是一种常用的支气管扩张剂，是治疗哮喘发作的常用药物，其作用机制主要是通过激活G蛋白继而活化腺苷酸环化酶，使支气管平滑肌细胞内cAMP水平升高，从而松弛支气管平滑肌，增加黏液纤毛清除功能，缓解喘息症状。目前临床上支气管扩张剂中应用最广的是^受体激动剂，尤其是气雾吸入剂常用于急性哮喘发作的治疗。本类药可分为短效和长效两类：短效类药物有沙丁胺醇和特布他林等，为哮喘急性发作的一线治疗药物，给药途径有吸人、口服和贴剂给药。长效耻受体激动剂根据药物有福莫特罗和沙美特罗等，不能作为治疗哮喘的一线药物，不推荐长期单独使用。近年来哮喘指南推荐联合P2受体激动剂和吸入激素用于哮喘治疗，两者有抗炎和平喘的协同作用，与剂量加倍时激素的疗效相当，并可减少激素大剂量使用导致的严重不良后果，尤适用于中重度哮喘患者的长期治疗。本药的主要不良反应有头晕、心悸、手指震颤，减量或停用后可减轻。
3茶碱类药物
茶碱类药物有较强的支气管扩张作用，其血药浓度较高时可抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解减少，细胞内cAMP水平升高，松弛支气管平滑肌。目前临床常用的药物有氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱及其缓控释片等。尽管现在仍静脉滴注茶碱用于重症哮喘的治疗，但因短效茶碱类在扩张支气管方面，与^受体激动剂相比无任何优势，其使用尚存争议。不推荐已经长期服用缓释型茶碱的患者使用短效茶碱[10]。新型茶碱类药物多索茶碱与氨茶碱相比，疗效显着、不良反应低、患者耐受性好。茶碱类是治疗急性哮喘的重要药物，但因其代谢个体差异大，且易引起恶心呕吐、中枢兴奋、头晕、心悸，甚至惊厥、死亡等严重毒性反应，应监测血药浓度，适时调节给药剂量，维持在有效治疗范围。
4M胆碱受体阻断药
M胆碱受体阻断药有较强的支气管扩张作用，支气管上以M3亚型分布为主，选择性M3受体阻断药的作用会更强，其机制主要是阻断M胆碱受体，从而
抑制鸟苷酸环化酶，进而减少细胞内cGMP的浓度，达到松弛支气管平滑肌的作用。由于抗胆碱药有较弱的支气管舒张作用，起效也较慢，因此被用作二线药物。目前常用的药物主要有异丙托溴铵雾化剂、噻托溴铵干粉剂等。溴化异丙托溴铵对M3受体有较好的选择性，主要作用于大、中气道，与主要以小气道为作用部位的耻受体激动剂合用，产生协同作用。噻托溴铵为长效抗胆碱药物，对M3受体有特异选择性，该药能显着改善肺功能，用于难治性哮喘的治疗，且无明显耐受现象发生。此类药物对夜间哮喘疗效较好，主要用于防治不能耐受^肾上腺能受体激动剂的哮喘患者。不良反应较少，全身不良反应轻，也不影响痰液分泌，极少数患者因剂量大而出现口干、便秘及皮肤潮红等阿托品样副作用，停药可消失。
5过敏介质阻释药
过敏介质阻释药疗效低于吸入性糖皮质激素，但安全性好。作用机制为选择性稳定肥大细胞的细胞膜，减少其脱颗粒释放过敏活性介质，降低对各种非特异性刺激的敏感性和气道高反应性，减少支气管痉挛的发作。主要药物有酮替芬、色甘酸钠和奈多罗米。酮替芬对外源性、内源性和混合性哮喘均有预防发作效果，但有一定的中枢抑制作用及抗胆碱能作用。色甘酸钠疗效不够理想，但其安全性好，少数患者因粉末刺激可引起气急、胸闷等不良反应。奈多罗米是目前抗炎作用最强的抗过敏性炎症的平喘药物，用药途径有定量吸入器或雾化器，用于慢性哮喘的维持治疗，因其不良反应极少，有些患者可考虑终生用药。两者相比，奈多罗米的疗效明显优于色甘酸钠。由于本药疗效确切，常用于运动性哮喘、儿童哮喘等的治疗。
6抗白三灿药
抗白三烯药是可单独应用的控制哮喘的长效药物，可作为替代治疗用于轻度哮喘的和联合治疗用于中重度哮喘的药物，但效果不如吸入激素。代表药物有孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通，前两者为LTs受体拮抗剂，具有竞争性抑制LTs的作用，齐留通为5-LOX抑制剂，通过减少LTs的合成而发挥作用。此类药中，孟鲁司特是唯一被美国食品药品监督管理局批准作为预防运动型哮喘的药物。扎鲁司特可引起致命性肝损害，使用时应监测丙氨酸氨基转移酶，患者一旦出现恶心、腹痛、黄疸或嗜睡等症状时应停止用药。齐留通主要用于轻中度哮喘的预防和长期治疗，偶见转氨酶升高，停药后可恢复。抗白三烯药可改善肺功能，减轻哮喘症状，减缓哮喘的恶化，还能提高吸入激素的疗效，减少激素剂量，也可用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘及合并过敏性鼻炎患者的治疗。
7免疫治疗剂
免疫系统可分为细胞介导和抗体介导的免疫过程，两者都参与炎症过程。B淋巴细胞主要通过产生和分泌特异性抗体起效，T淋巴细胞除参与B细胞的功能调节，还通过分泌细胞因子产生炎症前效应。免疫治疗剂主要影响T细胞及细胞因子，包括单克隆抗体、受体阻滞剂及DNA疫苗等药物。该类药物可通过调节Th1/Th2细胞的平衡（上调Thl，下调Th2)、诱导产生抗原特异性IgG、阻断抗原特异性IgE的免疫损伤以及对免疫效应细胞的直接抑制作用等，引起局部免疫效应细胞减少和对变应原敏感性的下降。主要有IgE单抗、TNF-a、IL-5、IL-4和IL-13等生物制剂。奥马珠单抗为重组抗人免疫球蛋白IgE的单克隆抗体，美国食品药品监督管理局批准可用于12岁或
以上持续性中重度哮喘的患者。主要不良反应表现为注射部位疼痛、肿胀及变态反应等。抗IL-5、IL-4和IL-13单克隆抗体的疗效与安全性尚需进一步的临床研究证实，预计前景良好。
8硫酸镁
硫酸镁主要用于急性重症哮喘的治疗，对轻度哮喘几乎无效。平喘的主要机制为镁离子激活支气管平滑肌上的腺苷酸环化酶，使cAMP合成增加，并通过稳定膜电位，激活蛋白激酶，减少过敏物质的释放，进而解除气道痉挛；镁离子是天然的钙拮抗剂，抑制钙离子通道，减少钙内流，使细胞内钙离子减少，从而松弛气道平滑肌，发挥支气管扩张效应。目前硫酸镁多限于重度哮喘急性发作、对初始治疗效果不好、危及生命的患者，尤其伴有高龄、呼吸频率快、呼气峰值流速(PEF)值低、p2受体激动剂使用过多及全身激素治疗效果差者等。静注过快可引起恶心、呕吐、心慌、头晕和眼球震颤等不良反应，减慢注射速度症可缓解，如出现急性镁中毒现象，可用钙剂静注解救。
9中草药
我国用中医药治疗哮喘历史悠久，其采用辨证施治、脏腑论治、因时论治等理论对哮喘的疗效非常着。近年来，随着中医药治疗哮喘的作用机制研究不断深入，使中医药治疗哮喘发展迅速。有明确平喘效果的中药及方剂很多，如麻黄、七叶莲、胡颓叶、苦参、芸香草、地龙、洋金花、甘草等中药以及定喘汤、小青龙汤、养阴清肺汤等中药方剂等，随着中药现代化研究的不断发展，将为哮喘治疗提供新品种。
近些年来，随着人们对支气管哮喘发病机制探索研究的不断深入，其治疗已由传统的单一治疗转变为日益推崇的联合治疗。虽然现在还不能根治哮喘，但控制哮喘临床症状的规范治疗以缓解炎症为主。气道炎症存在于哮喘的整个病程，也是气道高反应性基础，几乎是各种哮喘的共同特征。规范的哮喘治疗基础是以抗炎为主，辅以改善症状药物如支气管舒张剂，最终目标是控制气道炎症进程和减少急性发作次数与程度。现在随着分子生物学和基因工程技术的不断发展以及对哮喘病理生理过程的深入研究，其发病机制将被彻底阐明，更多安全有效的新型药物将被应用于临床，这必定会使哮喘患者的症状得到更好控制，生存质量不断提高。
作者：蒋宝安^屈斌2郑辉2王志亮2焦波1（1.山东大学药学院新药药理研究所，济南250012；2.枣庄科技职业学院医学技术系基础医学教研室，山东枣庄277599）