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探寻遗传性胆汁淤积症的“致病元凶”

  随着甲肝疫苗、乙肝疫苗的普遍应用,人们生活水平、卫生水平的提高,以及生活方式的改变,儿童肝脏疾病谱发生了明显变化:病毒性肝炎等感染性肝病患儿逐渐减少,非感染性慢性肝病患儿逐渐增多。


  十余年来,复旦大学附属儿科医院王建设教授团队专注于遗传性肝病,特别是遗传性胆汁淤积症的研究,在国内率先发现并报道了多种遗传性胆汁淤积症,在国际上首先报道了多种新的基因缺陷类型,并对患儿进行针对性治疗,使许多患儿得以长期无病生存。由王建设教授领衔完成的“遗传性胆汁淤积症临床及基因变异特征研究”项目荣获2017年度上海市科技进步奖三等奖。


  什么是胆汁淤积症?导致遗传性胆汁淤积症的“元凶”有哪些?发现致病基因后,能给患儿的治疗带来“光明”吗?且听专家分析。


  新生儿在出生后2周内可出现皮肤发黄等症状,之后会慢慢消退,医学上称之为生理性黄疸。如果宝宝出生2周以后,黄疸仍然没有消退,或者退而复现,家长就要提高警惕,及时带宝宝去医院就诊,让其接受相关检查,排除病理性黄疸的可能。胆汁淤积是导致新生儿病理性黄疸的最常见原因。据国外文献报道,婴儿胆汁淤积的发生率为1/2500~1/5000;我国缺乏相应的流行病学资料,但研究者普遍认为其发生率明显高于西方国家。


  胆汁淤积是原本应该通过胆道系统排入肠道的胆红素、胆汁酸等物质蓄积在体内所致,临床表现为黄疸、胆红素或(和)胆汁酸升高。胆汁淤积性肝病是以ALP(碱性磷酸酶)或GGT(y-谷氨酰转肽酶)升高为主的肝损伤,最终可发展为胆汁淤积症。


  在儿童肝病中,婴儿期胆汁淤积症是导致患儿需要肝移植,甚至死亡的主要疾病。遗传因素是引起婴儿期胆汁淤积症的重要原因,也是成人期肝病不可忽视的重要原因。王建设教授介绍,在婴儿胆汁淤积症的病因中,胆道闭锁约占1/3,存在明确基因缺陷的约占1/3,不明原因的约占1/3;根据是否伴有血GGT升高,胆汁淤积症又分为低GGT型和高GGT型,低GGT型几乎都存在基因缺陷,高GGT型中也有部分由遗传因素引起;遗传性胆汁淤积症多为单基因遗传病,致病基因数量众多、功能复杂,涉及胆固醇和胆汁酸合成、转运、代谢等多个方面,明确致病基因后的个性化管理可以显著改善患者预后。


  聚焦基因突变,发现多种遗传性胆汁淤积症


  随着分子生物学的发展,越来越多的遗传性胆汁淤积症及其相关基因缺陷被发现和认识。自2003年开始,王建设教授团队即开展已知遗传性胆汁淤积症的诊断和治疗,在国内率先诊断并报道了一系列遗传性胆汁淤积症。在此基础上,他们还聚焦发现新致病基因的研究,在国际上首先报道了一些疾病新表型,使我国婴儿期胆汁淤积症的诊断和治疗达到国际先进水平。


  2007年,王建设教授团队在国内首先报道Alagille综合征病例系列,并提示Alagille综合征是我国婴儿期慢性胆汁淤积症的重要原因。2012年,他们又在国内首先报道针对Alagille综合征病例JAGl基因的检测,并对其基因突变谱和特征进行了分析。2014年,该团队在国内首次报道了2例ARC综合征(关节挛缩一肾功能损害一胆汁淤积综合征)。


  进行性家族性肝内胆汁淤积症(FPIC)是一组常染色体隐l生遗传病,根据致病基因的不同,目前分为1~6型。其中,ATP881基因缺陷引起的PFIC1型和ABCBll基因缺陷引起的PFIC2型约占2/3。2010年,王建设教授团队通过检测ATP881基因,在国内首次确诊并报道PFIC1型病例系列,并与PFIC2型进行比较,发现肝脏组织学检查对鉴别诊断很有帮助。同年,该团队在国内首次报道PFIC2型病例系列,并指出ABCBll基因变异在中国患儿中发挥重要作用,且基因变异类型多样,基因突变谱和其他地区不同。2012年,该团队在国内首次确诊并报道3例PFIC3型患者。2017年,王建设教授团队鉴定了MY05B基因缺陷引起的低GGT胆汁淤积症谱系,被国际公认为PFIC6型。其后,该团队又在国际上首次发现了USP53缺陷病。他们从百余例遗传性低GGT胆汁淤积症病例中,筛选出44例遗传学病因不明的患儿,进行“全外显子组”测序,最终发现5个患儿存在USP53基因纯合或复合杂合“双突变”现象。这5名患儿的父母没有胆汁淤积症,但各携带了1个突变基因,并遗传给了患儿;患儿的其他健康兄弟姐妹只携带1个或没有携带该突变基因。在随后的临床工作中,该团队又陆续确诊了2例USP53缺陷病患儿。


  明确诊断,为治疗和再生育指引方向


  王建设教授团队的研究大大提高了对遗传性胆汁淤积症的认识,有助于儿童各种类型胆汁淤积症的早期发现、早期诊断和早期治疗。十几年来,他们诊治了几千例胆汁淤积症患儿。


  王建设教授指出,虽然部分胆汁淤积症没有很好的治疗方法,但是明确诊断仍然意义重大,可以为患儿的治疗和患儿家庭的再生育指引方向。


  首先,不同基因缺陷所致的胆汁淤积症的特点不同,治疗方法也不同。比如:胆汁酸合成缺陷患儿使用鹅去氧胆酸治疗既简单又有效,王建设教授团队于2011年确诊并报道了国内首例胆汁酸合成缺陷1型患儿,2012年在国内首先报道了2例胆汁酸合成缺陷2型患儿,采用鹅去氧胆酸治疗后,患儿的临床症状完全缓解,获得长期无病生存;该团队在国际上首次报道FPIC1型患儿可伴有甲状腺功能减退,提示应评估患儿甲状腺功能,并给予针对性治疗;Citrin蛋白缺陷(SLC25A13基因突变引起)导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种自限性疾病,通过饮食控制(如去乳糖饮食、补充富含中链脂肪酸食品和脂溶性维生素等)及對症治疗,多数患儿的症状可在1岁内消失;等等。


  其次,终末期遗传性胆汁淤积症患儿接受肝移植手术以后,疗效差异很大,而明确病因有助于预测肝移植的效果。比如:PFIC2型患儿无肝外长期病变,且肝癌发生率高,肝移植效果好;PFIC1型患儿常伴有肝外表现,肝移植后并不能改善肝外病变,且患儿常发生胆汁性腹泻(肠道不耐受),移植的肝脏很快会发生脂肪肝,若能在肝移植后进行胆汁转流术,则有助于预防或减轻腹泻。


  此外,明确诊断对生育过遗传性胆汁淤积症患儿的家庭而言,也十分重要。若患儿父母有再生育计划,可借助产前诊断、第三代试管婴儿等技术,避免“重蹈覆辙”,生育一个健康的孩子。

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