第1篇：关于液体药物的制剂综述

可待因，作为一种极其有效的止咳药，早已在全世界广为应用，特别是其复方止咳液体制剂，品种已达百余种，由于其成瘾性极低，在国外已做为非处方药大童供应市场。我国呼吸道患者甚多，但临床口服用的可待因液剂很少。为此，尽快开发出成瘾性极小的这类药物是不容忽视的。近几年，在卫生部等有关部门召开的麻醉药品管理工作年会上，也几次提出要多开发含可待因的制剂。本文现将可待因液剂稳定性问题作一综述，供此方面的研究者和有关医学、药学工作者参考。

1可待因稳定性预测

可待因在药物制剂中的稳定性预测，已由许多学者进行了研究他们采用加速实验法进行动力学研究，表明了可待因降解反应是按一级反应或伪一级反应进行的，通过这些研究可观察到可待因在固态时的确是稳定的?根据线性变温法和经典恒温法测得纯品磷酸可待因贮存期（t?539;9)分别为3.75年和3.39年?。许多可待因固体制剂比纯品可待因更为稳定，这除了固体可待因因制剂含有水份少，药物分子在固剂中相当固定等特点外，还因为在这种固剂中加入了抗氧剂，使得氧化分解不易进行。如氨酚待因片经线性变温法与经典恒温法测得磷酸可待因的贮存期分别为9.835年和10.68年》]，比单一的纯品可待因贮存期长的多.

然而，当可待因为液体制剂时由于温度、PH值.缓冲液、光及水的影响，使得降解反应更进行，因而明显地影响了可待因的稳定性。MiChael[1]认为，在有强酸或强碱存在的水溶液中，可待因产生了较快的降解作用。据报道，在中性PH缓冲液中，可待因在室温下的贮存期为二年以下。Pawelczyk?等人的研究表明：对于〇.05%的可待因水溶液，按10%的降解产物为限，其贮存期（在20°)为2.5年。

2可待因在液体制剂中的不稳定因素

2.1温度的作用：Micha在其研究中，对可待因在水溶液中的降解分别在60度、80度和100度进行加速实验研究，结果表明：可待因在柠檬酸；磷酸的缓冲液中在60度时的速度常数为3.47X10一9，而在温度升到80度时，其速度常数增为3.35X10-8，提高近10倍。又如可待因在1.0MHC1中在60度时的速度常数为7.89X10-9，而在80度时为6.37XKT8，速度提高8倍。可待因降解速度随温度升高而增加的数值，基本上符合Van39;tHoff规则。由此可知，温度是影响可待因稳定性的主要因素之一。

2.2可待因盐类缓冲液的催化作用：可待因在药物中其常用形式是磷酸盐和硫酸盐。磷酸可待因因其在水溶液中有较大溶解度而通常作为首选。在溶液中的可待因盐类缓冲液习惯上用以维持该溶液的PH值?徂是Michael发现，这种磷酸盐缓冲液加快了可待因的降解速度。在中性PH的磷酸盐缓冲液中，主要的缓冲类型是H2POr和HPOr，两者中任意一个都可作为可待因降解的催化剂而起作用。

Michael关于磷酸可待因溶解后，所产生的磷酸根离子作为催化剂而加速可待因降解这一发现是独树一帜的。他的研究已表明：可待因在0.05M磷酸盐缓冲液中（PH7)的降解速度几乎比未缓冲液快20倍。

Michael将疏酸可待因在25度时计算的速度常数（11^1)和早期报道的由实验测定的磷酸可待因在25度时的降解速度G^、-1)进行对比，表明实验测定的磷酸可待因的降解速度比计算的硫酸可待因降解速度快40倍。因而预测得硫酸可待因在PH4时的贮存期为44年，比观察到的2.5%的磷酸可待因溶液（柠搛酸：磷酸缓冲液）1.1年的贮存期长的多。

2.3PH的作用，对于液体制剂，PH对稳定性的影响十分显着，不同的PH值，药物分解的速度不同。Gundermann[5]等人的研究指出：鳞酸可待因其水溶液的PH值在3.5时比其它PH更为稳定。另外一项研究也已做出结论：可待因最稳定的PH值为3.5。但Michael考虑到可待因盐类缓冲液催化作用引起降解反应加速的倾向会掩盖PH速度图的真实性，因而采用了很稀或无缓冲型溶液，以尽可能把缓冲催化作用降至最低来进行研究，并绘出了PH速度图，结果表明：不管温度如何变化当PH低于1时其主要特征表现为专属酸催化作用》iPH高于10时则表现为专属碱催化作用。而在PH1?10之间可观察到一段很宽的、不受PH影响的平直线。

2.4金属离子、光及其它作用：关于金属离子的影响，Naegle[8]等人对含有吐根的可待因糖浆稳定性的研究表明，吐根提取物中的金属离子Cu、Fe、Zn对氧化降解起催比作用。关于光的影响，HinCal对含有磷酸可待因的糖浆进行稳定性测试，表明除温度外，光是另一主要因素之一。关于其它物质的影响，在较早的研究中，MariO出：将可待因盐类或其盐基与乳糖、葡萄糖或西黄瞢胶加热（60°以上），则—部分可待因被破坏，而当与亚硫酸氢钠或双氧水加热时，几乎全部破坏。此外，Atkinson—在早期的一篇报道中指出，在含有磷酸可待因的糖浆中，呈现出一种霉菌生长的趋势，而这种趋势不能用常规的物理方法来完全控制。

3增加可待因液剂稳定性方法探讨

Gunderrnann等人关于磷酸可待因水溶液稳定性的实验表明：用C02饱和的磷酸可待因溶液比未饱和的更加稳定。在使用抗氧剂和络合剂的实验中，发现只有柠檬酸和硫脲减少了可待因的降解速度。Naegle等人对可待因糖浆稳定剂试验表明：0.01%的丁基化羟基茴香醚与0.01%的酒石酸可获得最佳效果。其次是0.与0.01%酒石酸.Wa-chowiakM3对糖浆中的磷酸可待因所进行升温加速实验研究表明：由于该糖浆中含有的蔗糖和柠搛酸抑制了可待因的自动氧化作用，因而当温度升高时可待因没有发生降解aMario将许多物质与可待因盐基或盐类的降解作用进行研究（热至100°)也发现当可待因与蔗糖或甲醛共存时是稳定的。此外，Michael明确指出：为保证可待因在水溶液中长期稳定性，应该将磷酸根离子或其它类型缓冲液浓度降至最低，或者用硫酸可待因代替磷酸可待因，这样，将使可待因具有一种最大稳定性的，并且很宽广的PH范围，这将对工业制剂是很有利的。

作者：西宁市医药总公司，苏明寿

第2篇：液体制剂中难溶性药物的增溶方法

难溶性药物的增溶是药剂学研究的重要课题之一。在处方前研究和处方筛选中，溶解度是首先需要考察的项目；液体制剂的开发更是与药物溶解度的大小密切相关。增溶的常用方法是调节pH值，应用潜溶剂，应用助溶剂，胶束或混合胶束的形成，包合以及乳化或微乳化。

对难溶性药物的增溶，能较准确预测药物溶解度的理论当推Yalkowsky和Valvani的通用溶解度方程（GSE)：logS，1=0.5—0.01X(mp—25)—logKj1，药物熔点（mp)越高，油水分配系数(K，w)越大，溶解度越小。

处方前研究中测定药物的溶解度，油水分配系数和pKa值，绘制pH溶解度曲线。溶解度测定多采用平衡法，将过量的溶质加入溶剂中，恒温振摇至平衡，经过滤后测定浓度。对于难溶性药物，测定时应注意：①灵敏的定量测定方法(首选HPLC法)。②过量溶质要尽量少加，以快速达到平衡。③平衡时间应为(1~7d)|2i，较准确的方法是每隔24h取样测定至浓度不再增加，即为平衡时间。笔者从实践应用的角度综述液体制剂中难溶性药物的增溶方法。

1调节溶液的pH

由于大多数药物分子是可以解离的弱酸或弱碱所以调节溶液pH值使难溶性药物解离是一种简单有效的增溶方法。该方法依据Henderson-Hasselbalch公式（碱性药物，酸性药物类似)：

|D?tl=|DU]+|Du丨X10<lK"pH)公式1

|DM]为药物的溶解度，|DU]为非解离态药物的溶解度，IpKa-pHl>2时，药物多以离子态存在，溶解度增加显着|2丨。处方前研究中，绘制pH-溶解度曲线，确定了pKa值，此时可根据溶解度曲线确定处方的pH值。不同的给药途径对pH值有不同的限定：非胃肠道给药pH应在2~11的范围内i2丨，不过pH在4~8的制剂更常见，刺激性较小；口服给药途径还可以使用pH=1~2的溶液剂，如：卡苯达唑在水中的溶解度只有611Mg°mL-，pKa=4.5，随着药物在酸性条件下的解离，在pH=1时溶解度达16mg°mf、以此方法制成的口服溶液pH=1~2这种酸性溶液溶解吸收良好，遇胃酸不沉淀i4；其他的黏膜给药溶液要考虑pH带来的刺激性：鼻腔给药的最佳pH值应在3~8的范围内，例如米达唑伦的鼻腔喷雾剂在用磺丁基醚-卩-环糊精(SBE^3-]D)包合的同时用磷酸盐缓冲溶液调节pH值至43，通过包合与解离态药物的增加的双重作用来增加溶解度。

调节pH值常用的酸碱有：柠檬酸（pKa=3.13，446，6.40)，醋酸（pKa=4.76)，磷酸盐(pKa=215，7.20，12.33)，当加入缓冲对时，必须考虑由其催化的药物降解反应，如法莫替丁(H2受体阻滞剂)和洛拉卡比(一种两性离子，头孢菌素类药物）就存在这类反应。还要注意缓冲容量的问题：注射途径给药时，由于血液有很好的缓冲能力（可控制pH值在7.38~7.42之间）难溶性药物容易由于血液稀释而过饱和，因此稀释实验是很好的评价方法12。

2应用潜溶剂

在增溶非极性药物时，常用极性较小的有机溶媒与水混合，使非极性药物更好地与溶剂亲和。

其中，SR为溶解度比(SolubilityRatio)，定义为溶质总的溶解度（SM)与分子态药物溶解度(Su)之比。〇是有机溶媒的极性参数，/是有机溶媒加入比例，以/对logSR作图，斜率为^常用的潜溶剂有甘油，乙醇，丙二醇(PG)和聚乙二醇-400(PEG-4⑴）。Rubino和Yalkowsky测定了这些有机溶剂的极性参数，理论上，极性越小的药物用极性参数c小的有机溶剂增溶效果越好。由于潜溶剂处方的安全性，在FDA批准的注射剂中10%应用了潜溶剂，这类处方不但能显着增加某些药物的溶解度，还可以减少一些药物在溶液中的水解反应，增加制剂稳定性。

在三元和四元混合溶剂中，对数线性关系仍旧存在，很多处方采用了三元溶剂体系：例如地高辛注射液使用含40%PS和10%乙醇增溶，硝化甘油注射液用30%PG和30%乙醇增溶。在处方前研究中，首先测定药物在水中和100%有机溶剂中的溶解度可以大致估计出采用哪种潜溶剂及大约需要多大的比例。可以利用对数线性关系设计一组实验找到理想的潜溶剂配比，根据这条半对数曲线的截距和斜率，可以确定溶质在一定潜溶剂组成中的溶解度。偏离对数曲线的情况是由溶剂间相互作用造成的。

使用潜溶剂增溶可以通过增加有机溶剂的比例达到溶解度要求，但使用比例过高会使溶液的黏度增加而产生不良反应：注射给药时会造成溶血，注射部位的局部刺激性和静脉炎的发生，处方中含有高于10%的乙醇时会产生明显的注射疼痛；鼻腔给药时由于液体黏度的增加使纤毛清除减慢，一方面有利于药物吸收，一方面也带来局部的刺激性。不过含有高浓度有机溶剂的潜溶剂处方在注射剂中很常见，如苯巴比妥注射液用10%乙醇和67.8%的PG增溶，供肌内直接注射用。很多市售注射液都含有50%以上的有机溶剂13；地西泮的鼻腔喷雾剂用于癫痫发作时的急救，使用的潜溶剂是60%PG+30%乙醇+10%H20，实验证明对家兔的鼻腔刺激性较小。

3包合

环糊精被广泛应用于难溶性药物的增溶，其独特的笼状结构可以形成主客分子复合物：非极性药物分子位于非极性的笼状结构内部，环糊精外部的多羟基与极性的水分子亲和力强，从而增溶。环糊精与药物分子的结合力包括疏水力、范德华力、氢键结合力及偶极间相互作用力，这些力均是较弱的物理结合力。药剂学中常用的是aP，Y3种环糊精，多根据主客分子的相容性和具体增溶实验结果选用，而作为药物的增溶剂最常用的辅料是2种P-CD的衍生物：羟丙基环糊精(HPJ3-CD)和SBE书-]D，其优点是低毒、低溶血性和水溶性好。

许多药物都可以用包合的方法增溶，如米达唑伦鼻腔喷雾剂、地塞米松注射剂、尼莫地平注射剂；蛋白质类大分子药物白介素-2也用HPH3-CD作为稳定剂和增溶剂19。眼部给药的问题之一是难溶性药物只能制成混悬剂处方，人们也在尝试通过环糊精的增溶作用来解决。药物在环糊精中的增溶效果取决于药物分子与环糊精的结合常数，例如大多数苯二氮革类镇静催眠药的结合常数比较低161，在经过比较后，仍选用了传统的潜溶剂处方，或是用微乳及混合胶束的方法增溶。

应用环糊精包合技术的优点在于：避免了高浓度的潜溶剂和表面活性剂引起的刺激性和溶血性，环糊精经衍生化后制成HP-卩-CD和SBE+-CD，肾毒性明显改善。

4应用表面活性剂

表面活性剂通过形成胶束来增加非极性药物在水中的溶解度；同时由于药物在胶束中与水分子的接触减少，增加了稳定性；在含蛋白质的处方中还可以减少蛋白质的降解。其增溶的理论公式是16：

SR=1—(Ku/SjXCm，.公式3

Ku为表面活性剂的增溶能力，当临界胶束浓度(CMC)很小时，Cmi(.近似为表面活性剂的浓度。选择表面活性剂虽然由其亲水亲油平衡值(HLB)和药物的油水分配系数决定，有时与表面活性剂的类型有关，如格列齐特用非离子型表面活性剂的增溶效果优于离子型表面活性剂。选择时根据不同给药途径的要求，还要考虑其毒性和刺激性。FDA批准的可供注射用的表面活性剂有聚山梨酯80、聚山梨醋20、聚山梨醋40、ploxamer188、CremophoeEL及EmulphorEL719i.121。

与三元潜溶剂的应用相似，处方中也常常加入2种两亲性物质，称为混合胶束体系，常用的2种物质是磷脂和胆酸盐。这类处方的增溶能力由pH值、离子强度、制备温度和磷脂的性质等决定。用混合胶束增溶的药物包括地西泮、维生素K、替尼泊苷，紫杉醇。单独用胆酸盐增溶的不良反应较大，包括对黏膜的刺激性，注射时的疼痛和溶血作用。而混合胶束的优点在于：减少溶血和刺激性，注射途径静脉炎的发生率也比潜溶剂处方小。

5可解离药物的增溶技术

在增溶方法中，潜溶剂、表面活性剂及包合是最常用的，而对于可解离药物pH值在3种增溶体系中的影响是非常显着的，因此近年来研究者讨论了这3种方法结合pH调节时的增溶效果。由于大量的药物分子都是可解离的弱酸或弱碱，因此这个结论在实际中非常有用。

对于加入环糊精的溶剂体系存在以下规律：

[Dtrt]=[Du]+[D，J10(K[pH)+Ku[Du][L]+Ki[D，J10(K”H)[L]公式4

其中[L]代表溶剂中环糊精的浓度，Ku和Ki分别为分子态和离子态药物与环糊精的结合常数，该方程中有4种粒子，分别是分子态的游离药物[Du]，离子态的游离药物[D，J10(K-H))分子态的结合药物Ku[Du][L]及离子态的结合药物Ki[Du]10(pK”H)[L]。虽然由于环糊精空穴内的疏水性使其与分子态药物的结合常数比较大(K，>Ki)，但随着溶液的pH显着低于弱碱性药物的pKa值，解离态药物的相对数量大大增加，当10(K”H)>Ku/Ki时，由调节pH而产生的增溶效果大于由分子态药物的包合产生的增溶效果。对此时的溶剂体系，调节pH值就是必不可少的。

对于表面活性剂的溶剂体系，存在

[Dtrt]=[Du]+[Du]10<pKa^39;H)+Ku[Du][Cm]+Ki[Du]10<pK^lH)[Cm]公式5

其中Ku和Ki为非解离态和解离态的胶束分配系数（micellarpartitioncoeffients)，[Cm]是胶束浓度，当CMC很小时，[Cm]近似等于表面活性剂的浓度，由公式的结构可以发现它与公式4的结构相似，同样由于离子态药物与水的亲和性，使K，>Ki，但当10(KnH)>Ku&时，由pH值调节带来的增溶效果大于分子态药物在胶束中的增溶量。

对于潜溶剂体系：

[Dt?]=[Du]10auX/+[Du]10(，Ka—lH)aiX/ 公式6

其中/为潜溶剂的体积分数，A和A是分子态和解离态药物的溶质极性参数，显然，对于加入潜溶剂的体系，A，但如果pKa—p^>A/A时，离子态药物的增溶量大于非离子态药物的增溶量。

以上3类研究，在抗癌新药细胞周期酶（CDIO抑制剂Flavopiridol的增溶实验中得到了很好的验证。Flavopiridol是一种弱碱性药物，在水中的溶解度只有0.025mg°mL^，仅为静脉注射要求达到的浓度的1/400，单独应用以上3种增溶技术都不能达到剂量要求，但经过pH调节相结合的方法增溶显着123。该方法成功应用的例子还有抗癌新药NSC-639829，在酸性条件下用SBE名-]D包合及应用表面活性剂均取得很好的效果。

6乳剂体系

当药物分子有较好的脂溶性时，可以用乳剂体系增溶。传统的乳剂中含有富含三酰甘油的植物油、卵磷脂以及非离子性表面活性剂。可将药物直接增溶在市售的脂肪乳中或是先将药物溶解在油相中再经乳化。后一种方法较为常用，因为前者的稳定性常因药物加入而受影响12。

乳剂处方比高含量潜溶剂处方对静脉的刺激性小，用乳剂方法增溶脂溶性药物时，要考虑的问题有：药物能否有效的分散在分散相中；消毒灭菌方法；有效的体内分析方法及制剂的安全性。应用的例子如劳拉西泮的静脉注射用乳剂的处方中含有植物油20%(油相）磷脂1.2%(乳化剂）甘油25%(稳定剂微乳系统是一种热力学稳定的透明状胶体分散体系，其优点是：比乳剂稳定；易于工业生产。微乳的粒径仅为普通乳的1/10，在10~100nm的范围内，为了得到这种小粒径的分散体系，处方中需要加入大量的表面活性剂。例如用月桂酸乙酯为基质制成的地西泮鼻腔喷雾剂可以达到41mg°mL-的浓度(地西泮在水中的溶解度只有0.05mg°mL1)，处方中加入了高达70%的表面活性剂及共表面活性剂。作者研究发现该制剂对家兔的刺激性不大，但该制剂能否应用于人体还需要进一步的实验。

7结语

总之，难溶性药物的增溶需要在处方前工作中开展，在液体制剂的开发中增溶实验还涵盖了处方工作的内容。应结合剂型的要求选择高效、低毒的增溶方法。调节pH值、应用潜溶剂、应用助溶剂、形成胶束或混合胶束、包合以及乳化或微乳化都是常用的药物增溶方法，对于可解离的弱酸弱碱型药物，还可以将pH调节与潜溶剂、包合、胶束或混合胶束结合应用，取得协同增溶效果。

作者：倪楠，高永良(军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850)