第1篇：探讨口服药物吸收的主要问题及相应的新型促吸收方法

口服药物的生物利用度始终是影响药物吸收的一个重要因素。主要归因于：1)药物不同的生物药剂学性质的影响；2)胃肠道内存在的各种生理屏障的阻碍；3)中西药联用的药物相互作用；4)食物与药物的相互作用。虽然传统吸收促进剂促吸收作用强，但通过溶解膜成分、释放蛋白质和磷脂产生作用，不可逆损伤细胞膜，肠道内毒素及其他物质可能被吸收入血而产生不良反应［1］，从而限制了其实际应用。因此，本文根据药物的不同的生物药剂学特性以及机体的各种生理屏障等因素，探讨药物吸收的主要问题及相应的新型促吸收方法。

1口服药物的吸收过程及途径

1.1吸收过程口服制剂药物经胃肠道吸收由三个连续过程组成：首先，药物从释药系统中释放进入消化液；然后，溶解在消化液中的药物跨过胃肠道黏膜上皮细胞进入门静脉；最后，药物由门静脉进入肝脏，只有未被肝代谢的药物才能进入体循环发挥疗效［2］。

1.2吸收途径药物被吸收进入肠黏膜可能通过以下一种或几种机制：跨细胞途径、细胞旁路途径、载体或受体介导的转运。因为载体介导的吸收需要特定的蛋白分子，而通过细胞间紧密连接的旁路途径主要允许水溶性小分子物质通过，且吸收面积很小(约为肠吸收表面积的0.1%)，所以大多数药物是以跨细胞途径吸收的。

2影响口服药物吸收的因素

2.1影响药物吸收的生物药剂学性质药物的溶解性和稳定性药物溶解性和稳定性是药物吸收第一个过程即药物从制剂释放至消化液到药物跨胃肠道黏膜转运前的这一阶段的主要影响因素。

药物的溶解性直接影响药物从制剂中的溶出速率：对于难溶性或溶出速度很慢的药物来说，从制剂中的溶解释放就成为药物吸收的限速过程；对于溶解性较好、释放较快的药物则有可能造成血药浓度过高或持续时间较短等现象。

药物在胃肠道中的稳定性直接影响消化道内的母体药物量。消化液中的药物有可能因其在胃肠道的不稳定性而发生化学降解或者酶降解以及在肠道下段被细菌菌丛代谢，从而使得母体药量减少，降低生物利用度。药物的膜通透性药物吸收的第二个过程为跨胃肠道黏膜的转运。消化道上皮细胞是药物吸收的屏障，药物的跨膜转运能力即药物的膜通透性是这一过程的主要影响因素。不同的转运机制受不同因素的影响，从而影响药物的吸收：如被动转运过程中，药物的理化性质决定了其转运速率。大部分为分子大小适当、氢键势能小和亲脂性好的分子型药物较易通过生物膜［3］。首过效应药物吸收的第三个过程——肝提取，是影响首过效应和药物排泄的重要过程，多种药物转运蛋白及代谢酶系在这一过程中起到了非常重要的作用［4］。

3影响药物吸收的生理屏障

3.1化学屏障主要由胃肠黏膜上皮分泌的黏液、消化液等组成，含有胃酸和胰蛋白酶、凝乳蛋白酶等各种消化酶。如蛋白多肽类药物易被胃酸和酶破坏，且相对分子量较大，脂溶性差，难以透过生物膜。

3.2物理屏障结构、功能完整的肠黏膜上皮及覆盖于其表面的黏液构成了肠黏膜的物理屏障。黏液层可有效地保护上皮细胞微绒毛免受机械、化学的损伤，同时也是药物吸收的障碍。而细胞膜和细胞间的紧密连接对药物的通透性则是限制药物吸收的主要因素。

3.3生化屏障肠上皮细胞的代谢酶和药物外排泵构成生化屏障的重要部分。肠道上皮细胞内的众多代谢酶，如细胞色素P450酶(CYPS)以及葡糖醛酸转移酶(UGTs)等Ⅱ相代谢酶，可将已进人细胞的相应药物代谢，即体循环前代谢(presystemicmetabolism)。P-gp(P-glycoprotein)、MRP(multidrug-resistanceassociatedprotein)、MTX(methotrexateeffluxsystem)等外排系统［5］将细胞内的相应药物“泵”出细胞外，从而降低细胞内药物浓度［6］。

4中西药的相互作用对药物吸收的影响

4.1中西药联用改变胃肠道酸碱度含有机酸的中药(如山楂、山茱萸)及其制剂(如山楂丸、六味地黄丸等)不宜与碱性西药(如氨茶碱)合用，因两者可发生酸碱中和，影响疗效［7］；含碱性物质的中药(如煅龙骨)不宜与酸性西药(如阿司匹林)合用，它们可发生酸碱中和，使两者作用受到影响［8］。

4.2中西药联用产生螯合物含金属离子的中药及其制剂，不宜与四环素类、大环内酯类抗生素同服，因为多价金属离子能与四环素类等药物分子内的酰胺基和酚羟基结合，生成肠道内难以吸收的络合物，从而降低生物利用度，减弱其抗菌作用［9］；含鞣质的中药(如虎杖)及其制剂，不宜与具有酰胺键或肽键结构的西药(如酶类制剂)配伍，它们会生成鞣酸盐沉淀，影响吸收［10］。

4.3中西药联用改变胃肠蠕动含莨菪烷的中药及其制剂不宜与强心苷类药物配伍应用，因莨菪烷类生物碱具有松弛平滑肌、减弱胃肠蠕动的作用，可使机体对强心苷类药物的吸收和蓄积增加，易引起中毒反应［8］。

5食物对药物吸收的影响

5.1食物-药物相互作用食物进入胃肠道可以直接与药物发生相互作用而影响药物吸收。食物中的蛋白质和二价、三价阳离子可与某些药物螯合或络合而减少药物吸收。有研究表明，很少量的牛奶即可明显降低四环素的吸收；茶水中的鞣酸与铁制剂中的铁离子结合，影响铁离子的吸收。食物还可作为机械屏障，阻碍药物经胃肠道黏膜吸收。

5.2食物改变胃肠道的pH值空腹时胃液的pH值为0.9～1.5，进食后pH值可增加至3.0～5.0。因为大部分药物呈弱酸性或弱碱性，所以消化道pH值不同，药物的解离度也不同。而且，消化道上皮细胞是一种类脂质，分子型药物比离子型药物易于吸收，故食物通过时会改变胃肠道pH值而影响药物的吸收。

5.3食物改变胃排空速率通常情况下，食物可减慢胃排空速率，从而影响药物的达峰时间和作用强度。胃排空速率的减慢对于不同的药物有不同的影响；不同的食物成分对胃的排空速率有不同的影响，稀软的食物较稠厚或固体食物胃排空速率快；对于三大营养成分食物，糖类的排空时间较蛋白质类食物短，而蛋白质类食物较脂肪类食物短。

6新型促进药物吸收方法

6.1应用酶抑制剂蛋白多肽类药物与其代谢酶的抑制剂联用能降低或抑制消化酶的活性。常用的酶抑制剂有甘氨胆酸钠(SGC)、杆菌肽(BAC)、抑肽酶等。刘辉等［15］研究了几种酶抑制剂对胰岛素肠道吸收的影响表明，SGC和BAC等能明显改善胰岛素在大肠位置的吸收。

6.2药剂学在促进药物吸收方面的应用

6.2.1工业药剂学中的微粉化技术随着生物制药技术的发展，大量蛋白质和肽类新药不断涌现。微粉化技术可以实现在保持药物稳定的条件下，提高疗效，促进吸收。近年来喷雾冷冻干燥法(sprayfreezedryingmethod，SFD)应运而生［16］。SFD技术制备的微粉多孔，表面积增加，而松密度减小，有利于制备干粉吸入剂［17］。另外一种先进的微粉化方法是超临界流体技术(supercriticalfluidstechnology，SCF)，其优点是：粒径可控，操作条件温和。

6.2.2物理药剂学中的增加溶解度技术随着新分子实体(NewMoecularEntity，NME)［18］概念的提出，采用传统的成盐、增溶、助溶和改换溶媒等方法常不能提高难溶药物的溶解度和溶出度。20世纪末期的环糊精包合技术和固体分散体技术在这方面取得了一些成绩。并且将SFD与环糊精包合技术相结合以改善难溶性药物的溶解度和溶出度，如True等［19］把喷雾冷冻技术与羟丙基β环糊精相结合，以后者为骨架，把达那唑(danazol)用羟丙基β环糊精包合成微粒。结果表明，达那唑的溶出速率(0.38/min)明显优于缓慢冷冻干燥制得的微粒(0.170/min)和共研磨微粉(0.036/min)的溶出速率。生物药剂学中提高药物的透膜能力技术。近年来，在提高透膜吸收方面比较引人注目的是让药物与磷脂结合生成磷脂复合物。磷脂复合物(phospholipidcomplex)［20］可使药物的性质发生改变。难溶性药物的磷脂复合物一般使药物的脂溶性显着增强，而在水中溶解度或溶出度并没有提高，甚至可能降低。但是由于磷脂与生物膜的高度亲合性，使药物可通过细胞膜，从而提高药物的生物利用度。

7前药修饰

7.1增加蛋白多肽类药物的口服吸收通过对蛋白质分子的侧链基团的改变和蛋白质分子中主链结构的改变，可使胃肠道蛋白酶对其不能识别，防止其在胃肠道内的代谢。Hershfield［21］首次用PEG-ADA治疗ADA缺乏患者，结果表明，PEG-ADA的半衰期显着延长，且无过敏反应。常用的蛋白修饰剂有聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)、右旋糖苷、肝素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸等，其中以PEG类最为常用。

7.2增强药物脂溶性增强药物的脂溶性，一方面对那些高水溶性药物，可提高其透过细胞膜屏障的能力，如前核苷酸就是在这些药物的磷酸部位再接上一个可降解亲脂载体所形成的一类前药，它们具有较强活性并可穿越细胞膜［22］。另一方面也可以增加脂溶性药物的淋巴转运。

8应用肠道代谢酶和外排泵抑制剂

8.1肠道代谢酶抑制剂的促吸收作用在肠道代谢酶中，目前研究较深入的主要是CYP3A酶系。它们可催化大量结构不同的药物代谢，覆盖广泛的治疗药物，如抗心律失常药、抗真菌药等。CYP3A酶系可被许多结构无关的化合物诱导或抑制。西柚汁能抑制肠道CYP3A而增加其底物的口服生物利用度。Yoshihiro等［23］发现，柚子汁能使肠道细胞CYP3A4蛋白的数量明显减少，而肝脏CYP3A4的活性和肠道P-gp并不改变。

8.2肠道外排泵抑制剂的促吸收作用在肠道外排泵中，有关P-gp的报道最多，其底物与CYP3A的底物有很大程度上的重叠，如抗肿瘤药物、激素、免疫抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、地高辛等。而P-gp抑制剂［24］在常用药物中也普遍存在，如抗心律失常药、钙通道拮抗剂、环孢素、激素及抗激素类化合物类等。所以P-gp抑制剂可以影响众多药物的肠道吸收，具有重要意义。

9结语

口服药物的吸收问题是提高口服药物生物利用度的关键。因此在设计口服给药系统之前，应充分掌握药物的生物药剂学性质，尤其应该重视药物的膜通透性和首过作用等因素对药物跨膜转运和系统前代谢的影响；同时要考虑胃肠道的生理屏障、西药以及食物和药物的相互作用。并以此为基础合理设计口服给药系统并预测制剂的生物利用度。

许多方法可以改善药物口服吸收，提高生物利用度。但是，不可否认，即使是新型的促吸收方法，虽然和传统的吸收促进剂相比，安全性有了极大的改善，但仍然需要不断完善。如何根据药物的不同特性，针对限制其吸收的主要屏障和因素，选择合理的促吸收方法，使药物能更高效低毒地发挥其疗效，仍有待药学工作者的不断实践与探索。

作者：南莉莉，张超，杜鹃，李文兰

第2篇：影响口服药物吸收的生物药剂学因素分析

1生物药剂学概要

1.1生物药剂学内涵20世纪60年代后，随着药物化学和药剂学研究的深入、药物动力学的产生和发展而形成此药学新学科。它是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、用药对象的生物因素与药物效应间关系的学科。

1.2生物药剂学研究目的生物药剂学的研究目的是正确评价药剂质量，设计合理的剂型、处方及生产工艺，为临床合理用药提供科学依据，以使药物发挥最佳的治疗作用。它的产生，积极地影响着药学工作者的研究思路与工作方法，为提高药物研究水平与临床应用水平产生积极的作用。

1.3生物药剂学研究内容生物药剂学通过定量研究不同药物或不同药物在不同个体内的吸收、分布、代谢和排泄规律及其影响因素，揭示了药物的剂型因素、人体的生物因素与药效之间的关系。对生物药剂学学科的理解，有赖于对其定义中的药物效应、剂型因素、生物因素三个要素的理解。

2药物吸收机理

膜转运是重要的生命现象之一，在药物的体内吸收、分布及排泄过程中起着十分重要的作用。药物的吸收必须通过膜转运。口服给药后经胃肠道吸收，包括胃、小肠、大肠，其中以小肠吸收最为重要。药物的吸收机理主要分为药物膜运转和胃肠道结构分析。

2.1药物的膜运转生物膜的结构与性质细胞外表面的质膜和各种细胞器的亚细胞膜统称为生物膜。细胞膜由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。其中膜脂包括磷脂、糖脂和胆固醇。生物膜具有流动性、半透性和不对称性的性质，这与物质转运、细胞融合、细胞分裂、细胞表面受体功能等关系密切。

药物转运机制细胞通道转运是指药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的途径。药物转运机制主要包括被动转运、主动转运、膜动转运、促进扩散等。药物的转运机制是个非常复杂的过程，药物以何种机制吸收与药物的性质和吸收部位的生理特征密切相关。

2.2胃肠道的结构胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。

其中胃中吸收机制主要是被动扩散，口服药物在胃内停留30-40min，大部分崩解、分散和溶出。液体剂型能与胃壁更好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞吸收。

而小肠是药物的主要吸收部位，也是主动转运吸收的特异性部位，此外还有被动转运，小肠液的pH约5-7，是弱碱性药物吸收的最佳环境。

大肠有效吸收表面积比小肠小的多，药物吸收也比小肠差。除直肠给药和结肠定位给药外，只有一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未被吸收时，才呈现药物吸收功能。结肠是特殊的给药部位，可作为多肽类药物口服吸收部位，大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。

3影响口服药物吸收的生物药剂学因素

3.1生物因素消化系统因素消化系统因素主要包括胃肠液PH值、胃排空率、肠内运行、食物影响以及胃肠代谢作用。

消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，分子型药物比离子型药物易于吸收；胃肠道中酸、碱性环境可能对某些药物的稳定性产生影响。与胃粘膜接触机会和面积增大的药物，在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。特别对于需立即产生作用的药物（如止泻药），胃空速率会影响药效的及时发挥。肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加了药物与肠表面上皮的接触面积，有利于难溶性药物的吸收。食物一方面可改变胃空速率，因而可以延缓或减少药物的吸收，另一方面由于进食后组织器官的血流量增加，药物的生物利用度增大。消化道黏膜内存在着各种消化酶和肠道菌丛产生的酶，能使药物尚未被吸收就发生代谢反应而失去活性，对药物疗效有一定的甚至很大的影响。

循环系统因素循环系统因素包括胃肠血流速度与血流量、肝首过作用、肠肝循环、胃肠淋巴系统等因素。

血流量可影响胃的吸收速度；血流量对小肠吸收影响不显着，因为小肠黏膜有充足的血流量。肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。有肠肝循环的药物在体内贮留时间长，某些药物血药浓度形成双吸收峰。药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，淋巴系统的转运几乎可忽略，但对大分子药物的吸收有重要作用。

疾病因素常见的疾病因素有胃酸缺乏的患者，其胃的pH的变化能影响药物从剂型中的溶出及吸收；腹泻时，肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收等等。

3.2药剂因素药物的理化性质药物的解离度对弱酸性或弱碱性药物而言，由于受胃肠道内pH值的影响，药物以未解离型（分子型）和解离型两种形式存在。细胞膜的类脂结构决定了脂溶性较大的未解离型分子容易通过。

脂溶性脂溶性太强的药物可因难以从类脂膜中游离入水性体液中而使药物吸收率下降；因此，口服药物应具有适宜的亲水亲油性。

药物的溶出口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。药物在胃肠道内的溶出速度直接影响药物的起效时间、药效强度和作用持续时间。

3.2.2药物在胃肠道中的稳定性有些药物由于胃肠道的pH值或者受消化道中菌丛及其内皮细胞产生的酶的作用，使口服药物在吸收前产生降解或失去活性。

3.3剂型与制型因素剂型与药物吸收剂型（dosageform）中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量。口服剂型生物利用度高低的顺序为：溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片。

制剂与药物吸收制剂处方加入辅料以及制备工艺都会对药物吸收产生一定的影响。加入辅料虽然可以增强主药的均匀性、有效性和稳定性，但许多辅料对固体制剂的吸收可能会有影响，无生理活性的辅料几乎不存在而且辅料之间或辅料和主药之间都有可能产生相互作用而影响药物的吸收，这种影响采用一般的鉴别方法、含量测定及崩解度试验等不易检测出来，只有通过体内研究才能识别。辅料包括黏合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增稠剂等等，而制备工艺则包括混合、制粒、压片、包衣等技术。

4总结

综述全文，药物的生物药剂学性质对口服药物的吸收有着重要的影响，其中药物的溶解性、稳定性、膜的通透性等制主要因素。同时，药物在制剂处方设计、药物结构设计、临床用药方法上应该突出生物药剂学性质的影响。

作者：王文龙